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2020 年 12 月 1 是 第 33 个 世界 艾滋病 日 ， 今年 世界 艾滋病 日 的 主题 是 “携手 防疫 抗 艾 、 共担 健康 责任” ， 本文 中 ， 小编 整理 了 多 篇 重磅 级 研究 成果 ， 共同 聚焦 科学家们 在 HIV 研究 领域 取得 的 新 进展 ， 分享 给 大家！
图片 来源 ： Alvin Yu
【1】 Sci Adv ： 关键 分子 IP6 对于 HIV 病毒 衣壳 的 形成 过程 至关重要
doi ： 10.1126 / sciadv.abc6465
近日 ， 一项 刊登 在 国际 杂志 Science Advances 上 的 研究 报告 中 ， 来自 芝加哥 大学 等 机构 的 科学家 们 通过 研究 揭示 了 名为 IP6 的 小 分子 在 建立 HIV 病毒 衣壳 过程 所 扮演 的 关键 角色 。HIV 的信息 被 称之为 衣壳 的 蛋白 层 所 包围 ， 衣壳 能 作为 保护 HIV 的 盔甲 ， 阐明 衣壳 的 形成 过程 和 机制 或 有望 帮助 研究 人员 开发 治疗 HIV 感染 的 新型 疗法 ， 然而 近十年来 ， 科学家 们还 并未 在 实验室 中 成功 重建 HIV 的 衣壳 结构。
研究者 Alvin Yu 表示 ， HIV 的 衣壳 有着 非常 特殊 的 圆锥 形状 ， 其 需要 被 关闭 来 包含 纳入 病毒 的 遗传 物质 ； 而 组装 的 的 部分 奥秘 则是将 缺陷 合并 到 晶格 中 ， 衣壳 的 大部分 结构 都是 由 六 聚 体 蛋白 排列 而成 ， 六 聚 体 蛋白 则 是 由 6 个 亚 单位 组成 ， 然而 ， HIV 衣壳 上 有 12 个 点 是 由 5 个 蛋白 亚 单位 组成 的 五 聚 体 ； 如果没有 这些 五 聚 体 ， HIV 的 衣壳 蛋白 仅仅 会 组装 成为 两端 开放 的 长 管状 结构。
【2】 Nature ： 揭秘 HIV 精英 控制 者 体内 特殊 HIV 病毒 库 的 特性！
doi ： 10.1038 / s41586-020-2651-8
近日 ， 一篇 发表 在 国际 杂志 Nature 上 的 研究 报告 中 ， 来自 麻省 总 医院 等 机构 的 科学家 们 通过 研究 成功 对 64 名 HIV 精英 控制 者 （elite controllers） 和 41 名 服用 抗 逆转录 病毒 药物 （ART ） 的 个体 机体 中 数以亿计 的 细胞 进行 测序 ， 精英 控制 者 ， 即 在 并不 需要 用药 的 情况 下 机体 就能 成功 抑制 HIV 的 水平 和 疾病 进展 ； 与 接受 ART 治疗 的 个体 不同 的 是 ， 精英控制 者 体内 的 HIV 病毒 库 似乎 无法 被 激活 ， 这 或许 就 能帮 其 维持 自发 且不 使用 药物 的 HIV 水平 的 控制 ， 同时 这 也 揭示 了 HIV 感染 的 功能 性 治愈 的 一个 显 著 特征。
HIV 在 全球 影响 着 超过 3500 万人 的 健康 ， 这些 患者 通过 每日 进行 ART 疗法 来 有效 控制 病毒 ， 但 其 却 无法 被 治愈 ， ， 被 感染 ， 诸如 HIV 等 逆转录 病毒 就会 将 其 遗传 物质 放入宿主 细胞 的 基因 组 中 ， 从而 创造 出 潜在 的 病毒 库 ， 也就是说 尽管 患者 进行 了 ART 治疗 ， 但 其 机体 中 仍然 持续 存在 HIV ， 当 完整 的 病毒 拷贝 或 ， 组 被 的 到 宿主 细胞 ， 基因 组 的就会 利用 宿主 细胞 来 制造 新 的 HIV 拷贝 ， 对于 HIV 感染 者 而言 ， 这就 意味着 ， 如果 停止 ART 疗法 ， 此前 整合 到 宿主 细胞 基因 组 中 完整 的 病毒 基因 组 就会 ， 制造 新 的 病毒 拷贝 ， 从而导致 病毒 快速 反弹 和 疾病 进展 ， 如今 HIV 病毒 库 依然 是 HIV 治疗 过程 中 所 面临 的 主要 障碍 和 问题。
【3】 Nat Med ： 开发 出 靶向 HIV 病毒 库 的 Dual-CAR-T 细胞 ， 为 治愈 HIV 感染 奠定 基础
doi ： 10.1038 / s41591-020-1039-5
在 一项 新 的 研究 中 ， 来自 美国 拉 根 研究所 、 宾夕法尼亚 大学 和 麻省 总 医院 的 研究 人员 描述 了 一种 新型 双 CAR-T （Dual CAR T cell ， Dual-CAR-T） 细胞 免疫 疗法 可以帮助 对抗 HIV 感染 ， 相关 研究 结果 发表 在 Nature Medicine 期刊 上。
研究者 Riley 表示 ， 这项 研究 强调 了 对 T 细胞 改造 方式 的 相对 直接 的 改变 如何 导致 它们 的 效力 和 持久 性 发生 巨大 变化。 这一 发现 对 使用 T 细胞 来 对抗 HIV 和 癌症 具有 重要 意义。 全球 HIV流行 影响 着 全世界 3,500 多 万人。 抗 逆转录 病毒 疗法 （ART） 是 一种 日常 治疗 方法 ， 可以 控制 但 不能 治愈 HIV 感染。 然而 ， 对于 许多 HIV 感染 者 来说 ， 获得 和 终生 坚持 每日 疗程是 一个 重大 挑战 。HIV 治愈 的 一个 主要 障碍 是 病毒 库 ， 即 隐藏 在 受 感染 细胞 基因 组 中 的 HIV 拷贝。 如果 停止 ART 治疗 ， 这种 病毒 能够 迅速 制造 新 的 HIV 拷贝 ， 最终 导致 艾滋病 （AIDS） 的发生。
【4】 Science 子 刊 ： 重大 进展！ 新型 佐剂 3M-052 可 在 体内 诱导 针对 HIV 的 持久 免疫力
doi ： 10.1126 / sciimmunol.abb1025
在 一项 新 的 研究 中 ， 来自 美国 耶基斯 国家 灵 长 动物 研究 中心 和 埃默里 疫苗 中心 的 研究 人员 首次 发现 一种 称为 3M-052 的 新型 佐剂 有助于 诱导 针对 HIV 的 持久 免疫力 ， 相关 研究 结果 发表 在 Science Immunology 期刊 上。
在 这项 纳入 90 只 恒河猴 的 临床 前 研究 中 ， 这些 研究 人员 发现 作为 一种 靶向 特定 受体 TLR 7/8 的 新 合成 小 分子 ， 3M-052 成功 地 诱导 了 疫苗 特异性 的 长 寿命骨髓 浆 细胞 （BM-LLPC） ， BM-LLPC 对 持久 免疫力 至关重要。 在 一个 引人注目 的 观察 中 ， 3M-052 诱导 的 BM-LLPC 在 接种 疫苗 后 维持 较高 的 数量 超过 一年。这种 较长 的 持续 时间 不仅 在 监测 临床 前 的 有效性 方面 是 可行 的 ， 而且 在 选择 候选 疫苗 时 也 有 很高 的 参考 价值。
【5】 Science ： 揭示 HIV-1 起始 型 变 体 的 数量 由 传染 源 伴侣 的 感染 阶段 决定
doi ： 10.1126 / science.aba5443
在 一项 新 的 研究 中 ， 来自 英国 伦敦 卫生 与 热带 医学院 等 机构 的 研究 人员 提出 了 一个 假设 ： 传染 源 伴侣 影响 HIV-1 起始 型 变 体 数量。 为了 验证 这一 假设 ， 他们 建立 了 一个系统 动力学 模型 ， 并 利用 所有 已知 传播 方向 和 传染 源 伴侣 感染 阶段 的 性 伴侣 的 遗传 和 流行病学 数据 对它 进行 校准。 相关 研究 结果 发表 在 Science 期刊 上。
这些 研究 人员 利用 112 对 性 伴侣 的 流行病学 和 遗传学 数据 ， 发现 相比 于 慢性 （晚期） 感染 阶段 的 个体 ， 急性 （早期） 感染 阶段 的 个体 更 可能 传播 多种 起始 型 HIV-1 变体。 这项 研究 提供 了 首 个 直接 测试 传染 源 伴侣 的 特征 来 解释 多种 起始 型 HIV-1 变 体 感染 的 低 频率 发生。 在 将对 序列 数据 的 系统 发育 分析 和 模拟 传播 链 整合 在一起的 系统 动力学 方法 中 ， 这些 研究 人员 发现 在 HIV-1 感染 的 前 3 个 月 ， 无论 是 由 异性 恋 还是 由 男 同性恋者 传播 ， 多种 HIV-1 变 体 传播 都 增加 了 一倍。
【6】 Science 子 刊 突破！ 一种 两 亲 性 肽 杀死 HIV-1 病毒 粒子 和 感染 细胞！
doi ： 10.1126 / scitranslmed.aaz2254
由于 联合 抗 逆转录 病毒 疗法 ， 艾滋 病毒 相关 的 发病 率 和 死亡率 显 着 下降 ， 但 艾滋 病毒 很 容易发生 变异 ， 产生 耐药 性。 针对 以前 未确定 的 目标 开发 抗病毒药 物 对 治疗 现有 的 耐药 艾滋 病毒 毒株 至关重要。 一些 来自 HIV-1 包膜 糖 蛋白 的 多肽 (Env ， gp120-gp41) 已 被 证明 可以 有效 抑制 HIV-1 感染。 近日 来自 复旦大学 等 单位 的 研究 人员 从 HIV 包膜 蛋白 中 筛选 了 一个 肽 库 ， 以 寻找 能够 抑制 病毒 的 肽 ， 相关 研究 成果 于 近日 发表 在 Science Translational Medicine 上。
研究 人员 从 细胞质 区 鉴定 了 一个 能够 有效 灭活 HIV-1 病毒 粒子 、 诱导 HIV-1 感染 细胞 坏死 、 并使 潜伏 感染 细胞 重新 激活 的 肽 F9170 ， 这种 肽 对 游离 病毒 粒子 或 HIV 感染 细胞 有效。进一步 研究 发现 ， F9170 特异性 靶向 保守 的 HIV-1 Env 细胞质 尾部 ， 有效 破坏 了 病毒 膜 的 完整性。 短期 单 次 给药 F9170 可 控制 病毒 载 量 ， 使其 低于 慢性 SHIV 感染 猕猴 的 检测 限度。 研究 人员 还 发现 F9170 可以 进入 大脑 和 淋巴结 ， 这 是 HIV 潜伏 的 部位 之一。 因此 ， 研究 人员 认为 F9170 有望 成为 治疗 艾滋病 的 候选 药物。
图片 来源 ： NIAID
【7】 Nat Med ： 重磅！ 新型 HIV 疫苗 策略 或 能 增强 并 延长 灵长类 动物 机体 的 免疫力！
doi ： 10.1038 / s41591-020-0858-8
近日 ， 一项 刊登 在 国际 杂志 Nature Medicine 上 的 研究 报告 中 ， 来自 斯坦福 大学 医学院 等 多家 机构 的 科学家 们 通过 研究 揭示 了 一种 的 疫苗 策略 或 能 明显 增强 并 维持 猴子 体内 抵御 HIV 的 保护力 ， 此外 ， 本文 研究 结果 对于 免疫 学家 寻找 针对 诸如 冠状 病毒 等 其它 疾病 的 疫苗 策略 也 具有 广泛 的 意义。
与 目前 使用 的 几乎 所有 疫苗 不同 之 处 在于 ， 这种 新型 疫苗 能够 显 著 改善 机体 抵御 病毒 感染 的 保护 力 ， 其 能 唤醒 机体 部分 免疫 系统 ， 而 目前 大多数 疫苗 都是 在 免疫 系统 休眠 的 状态 下 的作用 的。 研究者 Pulendran 表示 ， 大多数 疫苗 都 嫩 通过 增加 机体 抵御 病原体 的 抗体 水平 来 刺激 血清 免疫力 （指 的 是 血液 中 循环 的 抗体 水平） 的 产生 ， 而 新型 疫苗 策略 则 能 增强 机体 的 细胞免疫力 ， 其 能 促进 大量 免疫 细胞 聚集 起来 消灭 被 病原体 感染 的 细胞 ， 这样 研究者 就能 在 上述 两种 免疫 活动 之间 创造 一种 协同 作用。
【8】 Nature ： 揭秘 RNA 结构 多样性 在 HIV-1 RNA 剪接 过程 中 扮演 的 关键 角色
doi ： 10.1038 / s41586-020-2253-5
近日 ， 一项 刊登 在 国际 杂志 Nature 上 题为 “Determination of RNA structural diversity and its role in HIV-1 RNA splicing” 的 研究 报告 中 ， 来自 怀特 黑 德 生物 医学 研究所 等 机构 的 科学家 们 通过 研究 确定 了RNA 的 结构 多样性 及其 在 HIV-1 剪接 过程 中 扮演 的 关键 角色。
人类 免疫 缺陷 病毒 1 型 （HIV-1） 是 一种 逆转录 病毒 ， 其 含有 10 千 碱基 的 单 链 RNA 基因 组 ， HIV 必须 通过 单一 的 初级 转录 物 来 表达 其 所有 的 基因 产物 ， 但 这种 转录物 必须 经历 选择性 剪接 （alternative splicing） 过程 才 能够 产生 多种 蛋白 产物 ， 其中 就 包括 结构性 蛋白 和 调节 性 因子。 尽管 选择性 剪接 发挥 着 关键 作用 ， 但 驱动 剪接 位 点 的 选择 机制 ， 研究者并不 清楚 ， 导致 剪接 和 病毒 复制 出现 严重 缺陷 的 同义 RNA 突变 或许 就 提示 未知 的 顺 式 调节 元件 的 存在。
【9】 Science ： 重大 突破！ 揭示 单个 鸟 苷 酸 决定 着 HIV RNA 基因 组 的 命运
doi ： 10.1126 / science.aaz7959
人类 免疫 缺陷 病毒 （HIV ， 也 称为 艾滋病 病毒） 感染 了 100 多 万 美国人 和 全球 4000 万人。 一项 针对 HIV 病毒 结构 的 新 研究 揭示 出 一个 有 前景 的 新 药物 靶 标 可 用于 靶向 HIV 感染。 它 发现 HIV 感染 的 细胞 可以 通过 两种 不同 的 方式 读取 这种 病毒 的 遗传 密码。 结果 就是 被 感染 的 细胞 制造 出 这种 病毒 RNA 的 两种 不同 形式。 相关 研究 结果 发表 在 Science 期刊 上。
HIV-1 RNA 基因 组 的 转录 本 既 可以 经 剪接 后 翻译 成 病毒 蛋白 ， 也 可以 作为 子代 基因 组 被 包装 成 新 的 病毒 颗粒。 所 选择 的 路径 取决于 这种 转录 本 是否 在 5 ′ 末端 含有 一个 鸟苷 酸 （1G） 还是 两个 或 三个 鸟 苷 酸 （2G 或 3G）。 这项 新 的 研究 利用 核磁共振 光谱 学 研究 发现 1G 转录 本 （即 5 ′ 末端 仅 含有 一个 鸟 苷 酸 的 HIV-1 RNA 基因 组 转录 本） 采用 二聚体 结构 ， 该 结构 封存 了 翻译 和 剪接 所需 的 末端 帽 ， 但 暴露 了 与 HIV-1 Gag 蛋白 结合 的 位 点 ， 其中 Gag 蛋白 在 病毒 组装 过程 中 招募 HIV-1 RNA 基因 组。 反之 ， 2G 或 3G 转录 本 可以 接触 到 这个 末端 帽 ， 但 Gag 结合 位 点 被 封存。 因此 ， 单个 鸟 苷 酸 作为 一个 构 象 开关 ， 决定 了 HIV-1 转录 本 的 命运。
【10】 Science ： 从 结构 上 揭示 INSTI 药物 结合 HIV 整合 体 机制
doi ： 10.1126 / science.aay8015
在 一项 新 的 研究 中 ， 来自 美国 国家 糖尿病 与 消化 疾病 研究所 、 美国 国家 癌症 研究所 、 沙克 生物 研究所 和 斯克里普斯 研究所 的 研究 人员 发现 了 一 类 强大 的 HIV 药物 如何 结合 HIV整合 体 （intasome） 的 一个 关键 部分。 通过 首次 解析 出 这种 整合 体 与 不同 药物 结合 在一起 时 的 三维 结构 ， 他们 发现 了 是 什么 让 这类 药物 如此 有效。 这项 研究 提供 了 可能 有助于设计 或 改进 HIV 新 疗法 的 重要 见解。 相关 研究 结果 近期 发表 在 Science 期刊 上。
研究者 Dmitry Lyumkis 表示 ， 我们 研究 的 这些 药物 是 如今 临床 上 可用 的 最新 化合物 ， 还有 几种 重要 的 临床 前 分子。 在 此 之前 ， 没有 人 确切 知道 它们 如何 与 这种 HIV 复合 物 结合。 更好地 了解 这些 药物 的 作用 将 有助于 我们 改进 它们 和 设计 新 的 治疗 性 化合物 。HIV 整合 体 是 这种 病毒 感染 的 一种 关键 结构 ， 它 由 HIV 蛋白 整合 酶 （integrate） 和 病毒 DNA 链 组成而且 是 在 这种 病毒 入侵 人 细胞 时 形成 的。 这种 整合 体 进入 人 细胞 ， 随后 进行 必要 的 化学 反应 ， 从而 将 这种 病毒 的 遗传 物质 整合 到 人 DNA 中。
【11】 Cell ： 强 效 抗体 1-18 可限制 HIV 耐药 性 产生
doi ： 10.1016 / j.cell.2020.01.010
在 一项 新 的 研究 中 ， 来自 德国 科隆 大学 和 美国 加州 理工学院 的 研究 人员 鉴定 出 一种 新 的 称为 1-18 的 抗体。 这种 抗体 是 强 效 的 ， 可 抵抗 97% 的 接受 测试 的HIV 变 体。 因此 ， 1-18 是 迄今为止 描述 的 最好 的 HIV 广泛 中 和 抗体 之一。 相关 研究 结果 发表 在 Cell 期刊 上 ， 这些 研究 人员 详细 确定 了 1-18 抗体 的 作用 机制 。1- 18 结合 并 灭活 HIV 的 一个 表面 结构 ， 这 是 特别 有意义 的 ， 毕竟 这个 表面 结构 对 这种 病毒 的 感染 和 复制 至关重要。
在 一种 可 再现 人体 HIV 感染 的 小鼠 模型 中 ， 这些 研究 人员 研究 了 这种 新 鉴定 出 的 抗体 1-18 的 治疗 功效。 在 这种 模型 中 ， 其他 的 广泛 中 和 抗体 因 HIV 对 它们 快速地 产生 耐药 性 而 仅 显示 出 短期 效应。 相反 ， 用 抗体 1-18 进行 治疗 可抑制 病毒 载 量 ， 而且 在 治疗 期间 维持 这种 抑制。 研究者 表示 ， 这些 结果 表明 与 其他 抗体 相比 ， HIV对 抗体 1-18 的 耐药 性 受到 限制。
【12】 Cell ： 新型 工具 有望 加速 抗体 识别 和 疫苗 开发 研究 或 能使 HIV 等 多种 疾病 获益
doi ： 10.1016 / j.cell.2019.11.003
近日 ， 一项 刊登 在 国际 杂志 Cell 上 的 研究 报告 中 ， 来自 范德 堡 大学 的 科学家 们 通过 研究 开发 了 一种 新 工具 或 有望 加速 抗体 疫苗 的 研究 ； 这种 名为 “LIBRA-seq” 的 工具或 有望 让 抗体 发现 和 疫苗 开发 研究 领域 迅速 扩大。 目前 ， 由于 技术 限制 ， 研究 人员 可能 会 花费 一年 时间 从 B 细胞 所 产生 的 数以亿计 的 抗体 中 识别 出 一种 单一 的 抗体 ， 随后 将其 开发 成为 一种 药物 来 识别 并 攻击 特殊 病原体 上 的 抗原 标志 物 ； 因此 ， 研究者 Ian Setliff 及其 同事 就想 知道 是否 能够 以 一种 高 通量 的 方式 对 抗体 序列 和 抗原 特异性 同时 进行 绘图。
研究者 Georgiev 表示 ， 这 听起来 似乎 是 一个 疯狂 的 想法 ， 而且 很有 可能 是 行不通 的 ， 但 如今 研究者 实现 了 ， 他们 在 短短 几周 时间 内疚 能够 发现 一种 抵御 HIV 的 新型 抗体 。LIBRA -seq 工具 的 开发 和 确认 或 能通过 测序 的 方法 将 B 细胞 受体 抗原 特异性 联系 起来。 研究者 表示 ， 通常 情况 下 我们 很难 知道 抗体 序列 ， 而且 也 并不 知道 针对 抗体 的 抗原 特异性 是什么。 （生物 谷 Bioon.com）
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